早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展

张燕 冀湧

山西医科大学

国际儿科学杂志, 2023,50(9) : 639-642.

《国际儿科学杂志》创刊于1974年，由国家卫生健康委员会主管早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展，是中华医学会系列杂志。

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摘要

坏死性小肠结肠炎(早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展，NEC)是早产儿常见的胃肠道危急重症，该病病死率高，远期生存质量差。早产儿NEC的发病机制尚不完全清楚，在NEC发生发展过程中有众多危险因素参与，NEC的早期诊断、监测及防治仍是研究难点和热点。该文从NEC的高危因素(早产、肠道菌群定植、肠道喂养)、发病机制中Toll样受体4的作用和肠道微循环的变化、影像学监测(腹部X线片、腹部超声)、防治措施(母乳喂养、益生菌、干细胞治疗)等方面对早产儿NEC的研究进展进行综述。

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(NEC)is a and in , with a high rate and poor long-term of life.The of NEC in is not , and there are risk to in the of NEC.The early , and of NEC are still and hot spots.This the of NEC on high-risk ( birth, of flora, ), the of the role of Toll-like 4 in , in the , ( X-ray, ), and (, , stem cell ).

坏死性小肠结肠炎( ，NEC)早期表现为喂养不耐受、腹胀，伴或不伴有血便，病情进展迅速时数小时内可出现肠穿孔、腹膜炎等，严重者在24~48 h内可出现死亡。存活的NEC患儿可遗留轻重不一的胃肠道及神经系统后遗症，严重影响患儿的生长发育及远期生存质量。本文就早产儿NEC发生发展涉及的危险因素、发病机制、对NEC的监测及防治措施作一综述。

1高危因素

国内外关于早产儿NEC危险因素的研究报道很多，早产、低出生体重、配方奶喂养、宫内生长受限、绒毛膜羊膜炎、分娩方式、肠道菌群定植等都与NEC的发生有关。

1.1早产和低出生体重

早产和低出生体重是发生NEC的基础危险因素[1]。据报道，中国新生儿重症监护室中早产儿患NEC的发病率为1.7%~10.8%，且胎龄越小发病时间越晚，发病率也越高[2,3]。美国2008年至2018年胎龄为22~28周的早产儿患NEC的发生率波动于8.9%~10.3%[4]。确诊Ⅱa期及以上NEC的新生儿总病死率是23.5%，经手术治疗的新生儿总病死率为34.5%。出生体重越低，患NEC后病死率越高，出生体重[5]。

与足月儿相比，早产儿的发育尚未成熟，肠道蠕动较缓慢、肠内容物停留时间延长，更容易发生细菌异位。早产儿肠道屏障在出生后"渗漏"的时间更长，达到与足月儿肠道相同成熟度需6周左右。屏障中分泌黏液的杯状细胞数量也相应减少，肠道上皮稀疏，上皮屏障及肠道的黏液屏障功能减弱，营养物质及必需物质吸收减少[6]。肠道的先天性和适应性免疫功能在出生时均不成熟，母乳及胎盘分泌的免疫球蛋白可弥补这一不足，直至新生儿适应性免疫能够抵御生长发育中病原体造成的损伤。但早产儿较足月儿成熟程度更低，肠道病原体更容易发生异位侵入，使肠道发生炎症反应[7]。肠道屏障减弱、免疫功能不成熟、炎症反应增加、营养物质吸收障碍等一系列问题均会影响肠道适应生后环境[8]。羊水中的细胞因子、营养因子及生长因子等物质不仅可促进肠道中营养物质吸收，还可促进肠道细胞增殖、分化及损伤修复，同时也能减少肠道细胞的凋亡，对肠道的发育有保护作用。早产导致胎儿提前脱离母体坏死性小肠结肠炎，羊水对胎儿肠道发育的有益作用中断，肠道更容易出现损伤[9]。此外，早产儿肠道菌群定植延迟和种类的改变都与早产有关[10]。胎龄越小，早产儿全身各系统发育越不成熟，容易在内外环境的刺激下产生过度的反应。因此，早产是多种危险因素发挥作用的基础，各种因素相互交叉彼此影响，共同作用使得早产儿肠道处于疾病易感状态，大大增加了早产儿患NEC的风险。

1.2肠道菌群定植

早产儿肠道初期菌群定植也是NEC的重要危险因素之一[11]。新生儿的肠道菌群定植是动态变化的，菌群的种类、时间及顺序受胎龄、外界干扰因素的影响而有所不同[12]。稳定且多样化的肠道菌群可以帮助机体对抗致病菌的异常定植。NEC早产儿肠道中定植的菌群数量、种类及分布的均匀度相较于无NEC的早产儿有明显差别，主要表现为变形杆菌门占比明显增加和厚壁菌门显著减少[13]。影响肠道菌群初期定植的原因很多，如产前母体与胎儿之间存在微生物传播可影响新生儿生后肠道菌群的形成[14]。胎盘中发现的微生物群可能是胎儿肠道中定植的共生菌的来源，可促进早产儿在出生后逐渐有序地形成极其密集和丰富的肠道菌群。同时，阴道分娩的早产儿，因在分娩过程中主要与母亲会阴部接触，出生后肠道内形成的菌群种类与母亲阴道菌群种类(乳酸杆菌等)高度相似，也有利于后期肠道菌群建立并形成稳定的肠道菌群。此外，母乳中的双歧杆菌占比较高，母乳喂养的早产儿肠道易形成以双歧杆菌为主的菌落，母乳所含有益菌的多样性及丰富度促进早产儿肠道尽快有序地形成健康稳定的肠道环境[13,15]。但有些情况则会促使异常菌或致病菌在肠道内定植，对肠道菌群形成没有帮助甚至会危害肠道健康，如剖宫产的早产儿肠道内菌群种类则与母亲皮肤表面的菌群(葡萄球菌、丙酸杆菌等)接近，对形成健康的肠道菌群基本无帮助[10]。早产儿肠道内有益菌群形成时间延长，不能及时适应喂养后肠道内的变化，使得肠道菌群在本就脆弱的肠道定植过程变得更加艰难，最终导致菌群定植初始阶段容易形成疾病易感的微环境[16]。在机体炎症因子增加的情况下，形成过度的炎症反应，从而促进了早产儿NEC的发生发展。NEC患儿的肠道菌群丰富度和多样性减少，并且厌氧菌增多，但是肠道内存在异常细菌是导致NEC发生的原因还是NEC带来的结果尚不清楚[17]，仍需要更多的实验及临床研究来证明。

1.3肠道喂养

NEC大都发生在肠内喂养开始后。进食后，肠道开始进行消化吸收，肠道的血流较未进食时明显增加。研究表明，高浓度的配方奶喂养使肠道负荷明显增加，对肠道的血氧和血流量需求增加。早产儿肠道不成熟，配方奶喂养使肠道缺氧情况严重，同时肠道微血管数量及血流量有限，无法满足消化吸收的需求，导致肠道缺氧缺血，局部发生炎症，从而发生NEC[18]。配方奶喂养的浓度、喂养速度及每日加奶量对肠道均有影响。此外，配方奶的营养成分及各组成配比均不及母乳适合新生儿，即使配方奶的营养配比是以母乳为目标逐渐靠近，但其营养价值相较于母乳仍稍逊色。纯配方奶喂养和混合喂养的新生儿缺乏或仅含有少量母乳中的多种有益物质，所以致病菌(如大肠埃希菌)更容易在肠道定植。曾有研究显示，配方奶喂养比纯母乳喂养患NEC风险高2.77倍[19]。

2发病机制

2.1Toll样受体4(Toll-like 4，TLR4)的作用

TLR4是一种革兰阴性菌脂多糖(，LPS)的模式识别受体，与NEC的发生和发展有关。微生物刺激肠上皮激活TLR4信号通路后，级联反应导致促炎信号向下传导使肠黏膜损伤，凋亡与修复失衡进一步破坏肠道屏障[20]。TLR4对正常肠道上皮的发育有重要作用，因而在胎儿发育过程中处于高表达状态早产儿坏死性小肠结肠炎的研究进展，通常会在出生后迅速降至适合肠道微生物定植的水平，以促进肠道微生物定植，快速建立健康的肠道微环境。但早产儿肠道中TLR4的高水平和活性会一直持续到出生后，由其介导的促炎及抗炎失衡，即细胞凋亡及促炎因子释放增加，增殖修复减少、肠黏膜损伤和延迟修复加重[21]。在肠道中也存在TLR信号传导的负调节因子，如Toll相互作用蛋白、白细胞介素-1相关受体等。潘氏细胞在成熟肠道分泌的抗菌肽可作用于Toll相互作用蛋白，从而减少细胞凋亡，降低肠道屏障通透性。补充益生菌也可促进这些负调节因子的产生，从而抑制TLR信号传导[8]。研究表明，肠道中的肠神经胶质细胞分泌的脑源性神经营养因子能够促进肠道运动，并且减弱肠道上TLR4的信号传导，抑制NEC发生。当肠神经胶质细胞减少时，TLR4作用增强和肠动力出现障碍导致NEC[22]。母乳中的成分可以直接或间接地拮抗TLR的作用，从而预防NEC的发生[23]。

2.2肠道微循环的变化

肠道中缺氧和肠微血管受损最严重的部位与NEC损伤最严重的部位基本一致，说明肠道微循环受损后血流减少在NEC中有重要作用[24]。早产儿的肠道微循环主要是由血管舒张剂一氧化氮( oxide，NO)调节，低浓度的NO适宜地调节肠黏膜血管张力和血流，促进白细胞在内皮细胞黏附和聚集；而高浓度NO则有可能显著增加肠黏膜血流量，从而增加了细菌异位的风险，同时也减少白细胞向内皮细胞的募集，降低屏障保护功能[24]。NO的来源有内源性和外源性两种途径。内源性NO是由体内有活性的内皮一氧化氮合酶催化产生的，而外源性NO则是由外源性亚硝酸盐转化产生的。母乳中含有亚硝酸盐坏死性小肠结肠炎，后者在肠道内产生外源性NO从而舒张肠道微循环血管，增加肠道微循环的灌注并降低NEC的严重程度，起到了保护作用[18]。早产儿贫血引起肠道血流量减少，肠黏膜明显缺氧，从而加重肠道炎症并且破坏肠道屏障的完整性，影响肠道稳定和免疫调节，增加早产儿患NEC的易感性[25]。

3影像学监测

NEC早期表现缺乏特异性，在临床症状及体征的基础上常需影像学检查以便更准确地监测病情变化。腹部X线片和腹部超声是临床常用的检查手段。

3.1腹部X线片

早产儿NEC选择手术的**时机是出现肠坏死后在肠穿孔之前坏死性小肠结肠炎，但病情进展迅速往往难以准确掌握。当腹部X线片提示门静脉积气、固定肠袢影同时存在有助于判断NEC患儿是否出现了肠坏死[26]。此时需动态监测以评估患儿病情变化，采取适当的治疗措施，避免错过**手术时机。

3.2腹部超声

腹部超声可通过评估内脏循环变化及肠管形态、肠壁厚度及积气等变化对早产儿NEC进行早期诊断，根据肠道病变类型及程度对NEC进行严重程度分期，从而指导治疗[27]。高频超声的应用可以动态重复监测肠管运动、肠黏膜血流及肠道狭窄黏连情况，有助于评估肠道变化，决定手术时机。当NEC患儿出现肠坏死时可有腹腔积液，随后可出现肠黏连、狭窄，当腹腔积液增加到>18.1 mm提示NEC预后不良[28]。

4防治措施

4.1母乳喂养

早产儿母乳中的脂质含量高于足月儿母乳，每100 ml母乳在初乳、过渡乳和成熟乳中脂质含量前者高出后者0.4 g、0.6 g、0.5 g。早产儿发育不成熟的肠道更容易吸收脂质，在促进早产儿生后追赶性生长的同时，其抗感染、减轻肠道炎症的功效对早产儿疾病防治也有一定作用[29]。母乳初乳中富含乳铁蛋白、寡糖及外泌体等，可减轻早产儿肠道炎症、增加肠道血流量[30]。母乳可以改善早产儿防御和胃肠道功能，母乳中含有高浓度的有益免疫介质，可以为早产儿提供有益菌和抗炎保护，并刺激胃肠道的发育[31]。与配方奶喂养、混合喂养相比，母乳喂养或捐赠母乳喂养的早产儿NEC的发病率显著降低[32]。母乳中含有的表皮生长因子可以通过激活体内相应的受体等多种途径来减弱TLR4信号传导，抑制TLR4功能增强引起的不良反应，最终抑制或减轻NEC的严重程度[33]。

4.2益生菌

一项关于使用益生菌预防早产儿NEC的荟萃分析发现，早产儿补充益生菌后发生Ⅱ期及以上NEC的风险显著降低42%[34]。等[35]的一项单中心回顾性研究发现，乳酸菌和双歧杆菌均可降低早产儿NEC发生的风险，芽孢杆菌和酵母菌对早产儿NEC发生的风险差异无统计学意义。而另一荟萃分析发现，罗伊乳杆菌对Ⅱ期及以上NEC的发生率无影响。非随机对照实验显示短双歧杆菌M-16V可以降低Ⅱ期及以上NEC的发生率，但随机对照实验的结果显示其对NEC并无益处。这说明并不是所有的益生菌对NEC都有益，益生菌单独或联合使用的安全性及具体用药方案都需要更多试验来验证[36]。

4.3干细胞治疗

干细胞具有自我更新和生成多种成熟细胞的潜力。肠道细胞凋亡增加及增殖修复减少可以加重NEC的严重程度。目前，一些动物实验证明骨髓、羊水及脐带来源的间充质干细胞和神经干细胞可以减少肠道屏障的损伤，降低NEC的发生率。这一方法有望为治疗NEC带来新的方向[37]。

参考文献（略）